前言

基於(yu) 抗體(ti) 的生物療法是製藥市場增長最快的細分市場之一，因為(wei) 它們(men) 具有高選擇性和理想的藥理學特性，如更長的半衰期，從(cong) 而相比小分子藥物更加安全有效。截至2021年11月21日，美國和歐盟共有131種抗體(ti) 藥物獲得批準。此外，臨(lin) 床開發中的抗體(ti) 數量（I-III期）也在極速增長。2021年，全球抗體(ti) 藥物市場達到2173億(yi) 美元，預計在未來十年內(nei) 將以約15%的年增長率增長。

抗體(ti) 藥物的開發和發展是高度動態變化的，了解抗體(ti) 藥物的產(chan) 業(ye) 化趨勢有助於(yu) 我們(men) 發現和設計更具開發潛力的候選藥物。基於(yu) 截至2020年6月批準的89種抗體(ti) 藥物的信息，如抗體(ti) 形式、類型、製劑、pH值、活性藥物成分（API）濃度以及給藥途徑，我們(men) 可以了解抗體(ti) 藥物在治療目的、安全性、可開發性、PK和患者便利性方麵的趨勢。這些分析結果將有助於(yu) 我們(men) 理解抗體(ti) 藥物的發展前景，並提高抗體(ti) 藥物獲批的成功率。

抗體(ti) 藥物的分子形式和亞(ya) 型

上市的抗體(ti) 生物有多種分子形式，這89種單克隆抗體(ti) 中有82種（92%）是全長的單克隆抗體(ti) ，有1個(ge) 是全長IgG的雙特異性抗體(ti) （emicizumab）。在剩下的六個(ge) 中，一個(ge) 是雙特異性T細胞結合器（blinatumomab），它由靶向CD3和CD19的scFv連接組成；三種是抗原結合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一種是Fab’（certolizumab pegol），這是一種在鉸鏈區下方被切割的Fab；最後一種隻包含抗體(ti) 的可變區（Fv），該可變區與(yu) 一種名為(wei) PE38的外毒素融合。在這89種基於(yu) 抗體(ti) 的藥物中，有7種抗體(ti) 偶聯藥物（ADC），其中抗體(ti) 與(yu) 小分子細胞毒性藥物有效載荷偶聯。

此外，分析的89種抗體(ti) 藥物中包含91個(ge) Fvs，因為(wei) 其中有兩(liang) 個(ge) 是雙特異性抗體(ti) 。在91個(ge) Fv中，84（92%）個(ge) Fv的輕鏈為(wei) κ鏈，其餘(yu) 7個(ge) （8%）為(wei) λ鏈。大多數上市的抗體(ti) 藥物使用的重鏈亞(ya) 型是IgG1，占到統計的抗體(ti) 藥物的72.4%，另外分別有12個(ge) 使用了IgG2重鏈和IgG4重鏈。

抗體(ti) 藥物的類型和免疫原性

抗體(ti) 藥物的類型包括以下四種：鼠源、嵌合體(ti) 、人源化和全人源。在這89個(ge) 抗體(ti) 藥物中，有42個(ge) 屬於(yu) 人源化抗體(ti) ，有31個(ge) 全人源抗體(ti) 。1986年，FDA批準了第一個(ge) 鼠源抗體(ti) （muromonab），然而由於(yu) 免疫係統的激活，鼠源抗體(ti) 可能會(hui) 引發免疫原性相關(guan) 副作用。到了1994年，FDA批準了第一個(ge) 人鼠嵌合抗體(ti) （abciximab）；1997年批準了第一個(ge) 人源化抗體(ti) （daclizumab）；2002年，adalimumab成為(wei) 第一個(ge) 獲得批準的全人源抗體(ti) 。

自2003年開始，人源化和全人源抗體(ti) 的批準率超過了嵌合抗體(ti) 和鼠源抗體(ti) 。類似地，抗體(ti) 藥物的重鏈和輕鏈可變區（VH和VL）的人源百分比隨著時間的推移而增加。平均而言，VH的人源化程度比VL略低 （86% vs 83%）。

抗體(ti) 藥物可能引起免疫係統的抗抗體(ti) （ADA）反應，這對PK、療效和藥物安全性具有重要的潛在影響。近年來，ADAs發生率較低的抗體(ti) 得到了更多的批準。1998年獲批的曲妥珠單抗成為(wei) 第一個(ge) ADA發生率低於(yu) 1%的抗體(ti) 藥物。在所有統計的89個(ge) 抗體(ti) 藥物中，ADA的平均報告發生率為(wei) 11.3 ± 8.0%；其範圍從(cong) bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。

那麽(me) ，抗體(ti) 藥物的人源化率是否與(yu) ADAs直接相關(guan) 呢？對這89個(ge) 抗體(ti) 藥物的分析顯示，盡管觀察到VH和VL隨著人源化率的增加ADA都有微弱的下降趨勢，但是其相關(guan) 性在統計學上沒有顯著性差異。此外，從(cong) 抗體(ti) 類型上看，盡管再次觀察到微弱的下降趨勢，但ADA的中值沒有顯著降低。這些觀察結果表明，抗體(ti) 藥物的免疫原性不僅(jin) 僅(jin) 取決(jue) 於(yu) 其人源化程度。

事實上，在接受免疫療法的患者中產(chan) 生免疫反應是一個(ge) 非常複雜和多因素的過程。除了抗體(ti) 的類型外，其他因素如分子序列特征、製造過程、製劑、在給藥時已經存在的聚集體(ti) 、給藥途徑以及患者的遺傳(chuan) 和疾病史，都可能發揮重要作用。

產(chan) 品形式、給藥途徑和給藥頻率

抗體(ti) 藥物的產(chan) 品形式包括西林瓶、預先填充的注射器或注射筆以及凍幹粉。關(guan) 於(yu) 產(chan) 品形式的決(jue) 策通常涉及到許多因素的考量，早期開發階段穩定性研究中確定的API分子完整性（構象穩定性、聚集傾(qing) 向，以及化學降解的影響，如氧化、脫酰胺和異構化）起著關(guan) 鍵作用。多年來，西林瓶一直是市場上抗體(ti) 藥物最常見的產(chan) 品形式，占到了55.2%。在其餘(yu) 產(chan) 品形式中，凍幹粉的形式占到22.9%，預填充注射器或注射筆占到21.9%。

抗體(ti) 藥物的給藥途徑包括皮下、靜脈注射和其它如皮內(nei) 、玻璃體(ti) 內(nei) 等。在這89種抗體(ti) 藥物中，約三分之二（66.2%）是靜脈注射，另有27種（30.4%）是皮下注射。在剩下的三種藥物中，分別是皮內(nei) （racotumomab）、肌肉內(nei) （palvizumab）和玻璃體(ti) 內(nei) （ranibizumab）給藥途徑。

維持給藥頻率是指給患者服用維持劑量的頻率。從(cong) 患者便利性和醫療成本的角度來看，這是一個(ge) 主要考量因素。在89種上市的抗體(ti) 藥物中，有70種需要定期維持劑量，其中6種提供了不止一種給藥方案。因此，這70種抗體(ti) 藥物總共有79種給藥方案。這79種給藥方案中有9種為(wei) QW（11%），23種為(wei) Q2W（29%），10種為(wei) Q3W（14%），24種為(wei) Q4W（30%），13種≥Q5W（16%）。Q2W和Q4W是抗體(ti) 藥物最常見的給藥方案。

抗體(ti) 藥物的藥代動力學

抗體(ti) 藥物的PK數據包括清除率、消除半衰期和分布體(ti) 積。下圖顯示部分抗體(ti) 藥物藥代動力學隨時間的變化趨勢。

82種全長抗體(ti) 的半衰期從(cong) 17小時（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值為(wei) 14.5天；大多數上市的抗體(ti) 藥物在15至25天之間被清除。76種全長抗體(ti) 清除值範圍為(wei) 0.46mL/小時（palivizumab）至350ml/小時（gemtuzumab ozogamicin），平均值為(wei) 14.8 ml/小時。盡管範圍很大，但73%的上市抗體(ti) 藥物的清除率<20mL/小時，62%的清除率<15ml/小時。79種抗體(ti) 藥物的分布體(ti) 積範圍從(cong) 2.5升（cetuximab）到21.4升 （gemtuzumab ozogamicin），平均6.4L。另外，同時還觀察了26種皮下注射產(chan) 品的生物利用度隨時間的變化趨勢。2015年之前批準的此類產(chan) 品的平均生物利用度為(wei) 60%，從(cong) 2015年到2020年，這一比例已增至74%。

抗體(ti) 藥物的製劑特征

製劑是生物藥開發的一個(ge) 重要方麵，對穩定性、安全性、藥理學以及給藥途徑都有重要影響。下圖顯示了四種常用非活性成分、緩衝(chong) 液、穩定劑、張力調節劑和表麵活性劑的時間變化圖。在89種抗體(ti) 藥物中，87種使用緩衝(chong) 液，35種使用張力調節劑，60種使用穩定劑，79種使用表麵活性劑。

在87種含有緩衝(chong) 液的製劑中，組氨酸是最常見的成分。與(yu) 其他試劑相比，組氨酸具有更高的膠體(ti) 穩定性。有36種（41%）上市抗體(ti) 藥物製劑中使用了組氨酸，平均濃度為(wei) 3.0 mg/mL（範圍為(wei) 0.7–8.9 mg/mL）。2015年之前，最常用的4種製劑成分是組氨酸（34%）、磷酸鹽（32%）、醋酸鹽（13%）和檸檬酸鹽（1.3%）。從(cong) 2015年到2020年，排名前四的成分變為(wei) 組氨酸（47%）、醋酸鹽（21%）、檸檬酸鹽（12%）和磷酸鹽（9%）。這表明組氨酸和醋酸鹽作為(wei) 製劑成分的使用增加，而磷酸鹽的使用減少。

在穩定劑的使用中，多年來，蔗糖一直是最常用的穩定劑。在含有穩定劑的60種製劑配方中，有36種（41%）上市抗體(ti) 藥物製劑中使用了蔗糖，平均濃度為(wei) 91.9mg/mL（範圍為(wei) 4–822mg/mL）。2015年之前排名前四的穩定劑是蔗糖（50%）、海藻糖（27%）、甘露醇（13%）和山梨醇（9%）。從(cong) 2015年到2020年，排名前四的穩定劑是蔗糖（54%）、海藻糖（20%）、山梨醇（14%）和甘露醇（11%）。因此，近年來蔗糖和山梨醇的使用有所增加，海藻糖和甘露醇的使用有所減少。

抗體(ti) 藥物製劑中張力調節劑的使用中，除了2001年批準的alemtuzumab使用了氯化鈉（NaCl）和氯化鉀（KCl），NaCl一直是市場上抗體(ti) 藥物製劑中唯一用作張力調節劑的鹽。

表麵活性劑用於(yu) 抗體(ti) 藥物製劑中，以防止抗體(ti) 在空氣-水界麵處的聚集和變性。在79種使用表麵活性劑的製劑中，53種使用聚山梨醇酯80（67%），平均濃度為(wei) 0.41mg/mL（範圍為(wei) 0.04–2.00mg/mL）。在抗體(ti) 製劑中廣泛使用聚山梨酯基非離子去滌劑作為(wei) 表麵活性劑。

小結

抗體(ti) 藥物已經成為(wei) 近幾十年來最成功的生物藥類型。抗體(ti) 作為(wei) 生物治療藥物的迅速崛起得益於(yu) 抗體(ti) 發現、製造、產(chan) 品和臨(lin) 床開發以及藥物遞送方麵的技術進步。通過分析已上市抗體(ti) 藥物的產(chan) 業(ye) 化趨勢，我們(men) 可以觀察到這種趨勢背後的驅動因素。例如通過最大限度地減少副作用（如免疫原性）來提高安全性；通過CMC過程、藥代動力學和給藥頻率的改進，增加開發的成功率；以及增加對患者便利性。所有這些驅動因素都是相互關(guan) 聯的，並將隨著我們(men) 在抗體(ti) 藥物開發經驗的增長，以及新的治療概念、分子形式和製造技術的出現而繼續發展。

　　參考文獻：1.Trends in industrialization of biotherapeutics:a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics.MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301.